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一氧化氮的性質及其生理學作用

田茂友 金作衡

(攀枝花學院醫學系，四川攀枝花 617000)

The character and physicological action of nitric oxide

Tian Mao-you Jin Zuo-hen

(Department of medicine，Panzhihua college，Panzhihua，617000，China)

作者簡介 ：田茂友，男，土家族，講師一氧化氮，主要從事生理學教學及有關教學理論和實驗研究。

摘 要 目的：一氧化氮是一種環境污染物，主要污染空氣一氧化氮，對人類健康的影響越來越受到人們的重視。大氣中的NO主要來自雷電自然形成和工業生產、汽車尾氣排放。NO也是一種生物活性因子，具有廣泛的生理學作用；NO在體內的合成受多種因素影響，生理條件下 NO主要參與機體生理功能的調節和保護機制。筆者對 NO的性質及其生理學作用進行綜述，為進一步探討 NO 生理病理作用機制及臨床應用提供幫助。

關鍵詞：一氧化氮；性質；生理學

一氧化氮(nitric oxide NO)是一種氣態小分子，有毒。由于空氣中含量極低，對人體的直接危害很小。近 2O年來單純因大氣 NO污染而致人體疾病尚未見報到，由實驗不慎導致人體 NO急性中毒也僅有 2例[1]。自1987年 Palmer等證實血管內皮細胞釋放的“內皮舒張因子”(endothelium--derived relaxing factor，EDRF)本質為 N0 以來，醫藥衛生領域展開了對N0全面、系統和深入的研究，從體內 N0的產生過程、生理病理作用機制、藥物影響以及 N0與臨床疾病的發生、發展、診斷和防治等關系，各方面的研究呈現出“齊頭并進、百舸爭流”的景象。目前低劑量吸人 NO治療呼吸系統 以及心血管系統等方面疾病的研究 已取得可喜進展。隨著醫學科學的發展和研究的進一步深入，有關 N0的研究仍將成為醫學乃至生物界研究的熱點。本文僅對 N0的性質及其生理學作用進行綜述。

1 NO的性質

1．1 N0的理化性質

一氧化氮(N0)是由 1個氮(N)原子和 1個氧(0)原子構成的極性分子，既能提供孤對電子，也能接受電子，具有酸堿性。N0常溫下呈氣態，不穩定 ，有毒性。自然界中 N0主要由氮氣(Nz)和氧氣(Oh)在放電條件下直接化合生成 ，細菌分解含氮化合物也能產生。目前化工生產過程中和汽車尾氣排放的 NOx是大氣 NOx污染的主要來源。N0難溶于水，易被空氣中的氧氣(02)氧化生成 No2，后者溶解 于水生成 HN0。存留于水土中，為植物生長提供營養。無污染的大氣中 N0含量極低，城市生活區大氣中含量較高，北京市近地面(8m)dx時平均濃度約10ppb[2]。NO作為一種環境毒物，主要污染空氣，形成酸雨，破壞臭氧層。N0對人體健康的影響越來越受到人們的關注。

1．2 NO生物活性的發現

1980年，美國科學家 Furchgott[3]等發現乙酰膽堿對血管的作用與血管內皮細胞是否完整有關，乙酰膽堿僅能引起內皮細胞完整的血管擴張，因此推測內皮細胞在乙酰膽堿的作用下產生了一種新的信使分子，通過這種信使分子介導作用使血管平滑肌細胞舒張，從而擴張血管。Furchgott將這種未知的信使分子命名為內皮舒張因子(EDRF)。1987年 Palmer[4] 等通過用 N標記的 L一精氨酸(L—arginie，L—Arg)培養的豬主動脈內皮細胞進行分光光譜測定，證實 EDRF本質就是 N0。進一步研究表明，N0在心血管、免疫和神經系統等多個系統的功能調節中發揮重要作用。Furchgott、Ignarro和 Murad因發現了N0的生理功能而獲得 1998年諾貝爾生理學和醫學獎。N0是迄今發現的分子最小的生物活性物質之一。

1．3 N0的生物學合成

體內N0可從外界吸人或攝人 NO供體藥物如硝酸甘油和硝普鈉在體內生成，但生理條件下主要來自體內鳥氨酸(Or- nithine)循環的一氧化氮合 酶(nitric oxide synthase，NOS)支路。鳥氨酸循環(即尿素循環)的主要產物是尿素，肝臟是尿素合成的唯一器官。參與鳥氨酸循環的物質有精氨酸、鳥氨酸、瓜氨酸。L一精氨酸經精氨酸酶作用水解生成尿素和鳥氨酸，但在有 NOS存在下可直接氧化為瓜氨酸并產生 N0，稱 N0S支路。N0S是合成 N0的限速酶氨氣檢測儀，N0的產生及作用取決于N0S的分布與活性。按不 同表達方式，N0S分為原生型 N0S(constitutive NOS，cNOS)、誘生型 NOS(inducible N0S，iN0S) 兩類。原生型 cNOS在細胞處于生理狀態時表達，且酶活性依賴鈣／鈣調蛋白；cNOS按組織來源又分為神經元型 NOS(nerv—OUS NOS，nNOS)和內皮型 NOS(endothelial N0S，eNOS)兩種。cNOS在鈣／鈣調蛋 白作 用下，以 NADPH提供 電子，FMN、FAD及BH 傳遞電子，將底物L-Arg、02催化為中間產物對一羥基一L一精氨酸，最后生成瓜氨酸和 NO；cNOS催化合成的 N0量少，主要發揮生理介導作用。N0脂溶性高，產生后迅速彌散，半衰期僅 2～6秒，不易檢測 ，體內濃度一般在 nmol·L ～mol-L 級水平。誘生型 iNOS分布廣泛，幾乎遍布所有組織。iN0S活性不依賴鈣／鈣調蛋白，在內毒素或其它細胞因子如 TNF、IFN、IL．1、IL-6等誘導下，由 iN0S催化生成的 N0可達生理濃度的 1∞～1000倍，且持續時間達數天，多引起病理作用和細胞毒作用。

2 NO的主要生理作用及其機制

早在 1879年 willian Murrell就發現硝酸甘油可以治療心絞痛甲醇報警器，然而直到 1977年 Ferid Murad才證明其作用是由硝酸鹽釋放的NO引起的。1987年Palmer等證實血管內皮舒張因子(EDRF)本質為 NO，為探索 NO廣泛的生理作用開辟了廣闊天地。NO可由多種細胞合成和釋放，生理條件下主要由血管內皮細胞、神經細胞分泌，發揮功能調節作用和保護機制。血管內皮細胞釋放的 NO主要參與血壓的即刻調節和局部血流調節 ，血液中的一些活性物質，如乙酰膽堿、緩激肽、組胺、ATP等，也都通過血管的內皮產生 NO介導引起血管舒張。神經細胞分泌 N0發揮遞質作用。

2．1 NO在心血管系統中的作用

血管內皮細胞釋放 NO主要受血流對血管內皮產生的切應力影響，當血壓升高時，血流形成的切應力增大，NO釋放增多一氧化氮，反之則釋放減少。此外，血管內皮細胞表面的 P物質、低氧、ATP、乙酰膽堿、去甲腎上腺素、血栓烷 A2、內皮索、血管升壓素、緩激肽、組胺、5一羥色胺、花生四烯酸等均可刺激 NO的合成與釋放。NO彌散進入細胞與鳥苷酸環化酶(guanylyl cy-clase，ET)中的 Fe 結合并激活此酶，增加細胞內 cGMP含量，cGMP作為第二信使，激活細胞蛋白激酶 PKG，調控離子通道，降低細胞內Ca 濃度，使肌凝蛋白輕鏈磷酸化，引起血管平滑肌舒張效應。血壓升高時血流對血管內皮形成切應力增大，NO釋放增加，最終導致血管舒張、血壓下降，這種負反饋調節機制具有保護作用。血管內皮切應力與 NO釋放呈正相關，在血流恒定情況下減小血管直徑 ，因內皮切應力增加而誘導 N0

釋放以反饋抑制初始的血管收縮[s]。NO進入血液后被氧自由基、血紅蛋白迅速滅活，或被氧化生成 NO2，繼而生成 NO3失去活性。最新研究發現 NO還能調節血管內皮細胞的增殖與代謝并參與血管的重塑與調控[6]，在改善微循環、調節器官血流量等方面具有重要意義。

2．2 N0在神經系統中的作用

nNOS在神經系統中廣泛分布，通過原位雜交發現nNOSmRNA在小腦中含量最高，其次為嗅球、上下丘、海馬及大腦皮質等；周圍神經系統中 nN0S大多分布于植物神經叢。NO在神經細胞內合成但并不貯存在突觸囊泡內，而是分布于胞漿中，缺乏突觸后膜受體。N0主要通過彌散釋放并擴散達靶細胞，直接與可溶性的鳥苷酸環化酶(ET)結合并提高其活性，使細胞內 cGMP水平升高而引起生物效應。NO可逆向作用于突觸前膜，調節突觸前膜遞質釋放 ，參與長時程增強和長時程抑制等突觸傳遞可塑性的形成機制。NO能與超氧自由基反應產生活性氮(reactive nitrogen species，RNS)，而產生神經毒作用。盡管 NO在生理條件下 NO在 CNS中是一種新型的神經信使，但在內外性 NO產生或過量釋放會直接導致神經毒性[7] 。有認為不能滿足經典的神經遞質的條件，但就其在神經系統中介導中間神經元之間的聯系、作為突觸前末端 的逆向信使引起長時程加強 以及調節其它遞質釋放與神經內分泌功能等方面的作用 ，目前仍傾向認為它是自主神經系統非膽堿能、非腎上腺素能神經的一種新型神經遞質。

2．3 N0的其它生理作用

生理條件下，血管內皮細胞持續不斷地釋放 NO以保持血管恒定的舒張狀態并具有抑制白細胞浸潤和血小板的凝聚作用[7]，防止血栓形成 ；NO能抑制血管平滑肌增殖，減少膠原纖維和彈力纖維生成，維持血管正常結構和功能；NO是維持冠狀血管舒張的重要物質，能預防心肌肥厚和心肌間質纖維化的發生；NO可引起胃腸道平滑肌舒張，調節胃腸運動；巨噬細胞、白細胞釋放 NO參與非特異性免疫過程；NO能提高腎小球毛細血管血壓，增加腎小球濾過率，通過對抗血管緊張素Ⅱ和交感神經遞質去甲腎上腺素的縮血管作用，對腎血管緊張性進行精細調節。隨著基礎研究的深入和臨床應用的推廣，NO更多的生理作用將逐漸得到發現和肯定。

參考文獻

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3 Furchgott RF，Zawadzki JV．The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetyIchoIine[J]．Nature， 1980；288：373—376．

4 Palmre RMF，Ferrige AG，M oncada S．Nitric oxide relrase accounts for the biological activity of endothelium--derived relaxing factor[J]． Nature，1987；327：524— 526．

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